第一，吕不韦最大依靠是秦庄襄王。
当初，在邯郸城中，异人困顿潦倒，吕不韦见到之后，认为他“奇货可居”。二人通力合作，经过精心谋划、巨大投入，吕不韦成功将异人运作成了华阳夫人的儿子。从毫无希望的质子，到成为安国君的继承人，异人的命运就此改变，吕不韦精彩的人生也翻开了新的一页。
第二，赵姬。
最初，赵姬是吕不韦的爱妾，异人看上了这位美人，于是她就从吕不韦的情人成了异人的新欢。后来，又成为了庄襄王的妃子。秦庄襄王去世之后，赵姬顺利升级为秦国太后。
没了男人的太后，需求相当强烈，又和吕不韦重燃旧情。嬴政的年龄越来越大，吕不韦害怕各种隐秘暴露，就运作嫪毐假冒宦官满足太后的欲望，还生了两个儿子。
第三，巨大的功劳。
庄襄王去世之后，拥立之功也就褪色了。毕竟时过境迁，岁月会让一切变淡。再加上受到嫪毐谋反的牵连，被罢免相国之职，吕不韦的影响力快速衰退。
在历史的长河中，一切都会成为过去式。庄襄王的去世意味着吕不韦失去了最坚固的靠山，失去了权势的根基。庄襄王是吕不韦一切功劳和权势的源头，没了源头的活水，支流怎么可能继续流淌呢！
任何当官从政者都要切记，万事皆有源，你的靠山就是你的源。源头有活水，支脉水流长。
人无百日好，花无百日红，早时不算计，过后一场空。
吕不韦对于保持自己的权位，没有及早的、全面的进行谋划，在满足太后欲望方面，心不足，肾也不足，只好用下策，献嫪毐，结果酿成无法预料的大祸，受到牵连。
运作异人之初，吕不韦就是精明的商人。他这一辈子都没有脱离商人本色，都在经营，都在算计。经营产业，经营异人，经营女人，经营秦国，最终的结局也是赌上了所有，赔光了所有。
吕不韦被罢免相国之职，回到封国。一年多的时间里，诸侯国的宾客、使者纷纷前来邀请，车马络绎不绝，前后相望。这就不能不引发嬴政的担心忧：如果吕不韦抛下秦国，投奔了六国，秦国将遭受重大损失。因为吕不韦在秦国经营多年，对秦国的内政了如指掌，一旦泄露机密，对秦统一六国将是巨大的阻碍。
于是，嬴政便给吕不韦写信说：您为秦国立下了什么功劳呢？秦国封您在河南，享用十万户封地的收入？您与秦国有什么亲近关系？而要称您为“仲父”？您还是携家属迁往蜀地居住吧！
这就相当于把所有怀疑摆到了明面上说，虽然没有直接废黜吕不韦，但是让他迁居到蜀地。本质上还是孤立瓦解，看管起来，让他远离东方六国，不能互相接触。迁居蜀地，既有可能只是迁居到属地，也有可能是先迁居蜀地，再找机会干掉。毕竟离开了河南的封国，远离了东方六国，就再也没有任何援救者了。
吕不韦也觉得自己受到了侵害和逼迫，惧怕自己被杀掉，于是喝下了毒酒，自杀身亡。防止被杀的最好方式就是自杀，不给嬴政杀自己的机会。
从道理上来说，嬴政的担心是正常的，但也是过度了。因为吕不韦的一切荣华富贵都是建立在秦国，他本性上是商人，算得清利弊得失，怎么可能做赔本的买卖呢？他又怎么能放弃秦国的一切，投奔六国呢？这样的变故是极低概率的事件。
但是，嬴政能成长为千古一帝，靠的绝不是把希望寄托在别人身上。哪怕吕不韦有1%的可能背叛秦国，也要处理掉吕不韦，这1%的可能性都不应该存在，可以说，嬴政把“恃于己而不恃于人”用到了极致。
《韩非子·外储说右下》
明夫恃人不如自恃也，明于人之为己者不如己之自为也。
猜疑链，产生于人与人之间不可能敞开心扉，无法确认对方内心的真实情况，君臣之间尤其如此。如果人类像三体人一样，通过脑电波交流，不存在任何谎言，这样的猜疑链也就消除了。
君臣互疑是人性不安全感的天然体现，不可改变。君主不可能把自己的真心全部告诉臣子，更不可能把自己的安全建立在完全信任臣子之上，因为“信人则制于人”。臣子也不可能完全把自己的身家性命寄托在君主的信任之上。因为君主的信任飘忽不定，今天的信任可能保持不到明天，这一刻信任，说不定下一刻就怀疑。所以，君臣之间的猜疑链永远无法完全消除，人性如此。
《三国演义·第一百一十九回》
却说钟会正与姜维谋反，忽报司马昭有书到。会接书。书中言：“吾恐司徒收艾不下，自屯兵于长安；相见在近，以此先报。”会大惊曰：“吾兵多艾数倍，若但要我擒艾，晋公知吾独能办之。今日自引兵来，是疑我也！”遂与姜维计议。维曰：“君疑臣则臣必死，岂不见邓艾乎？”会曰：“吾意决矣！事成则得天下，不成则退西蜀，亦不失作刘备也。”——《假投降巧计成虚话 再受禅依样画葫芦》
《三朝北盟会编》
岳飞蒙冤入狱之后，有这样一段记载，狱卒揭开了岳飞必死之谜。
狱子曰：君臣不可疑，疑则为乱，故君疑臣则诛，臣疑君则反。若臣疑于君而不反，复为君疑而诛之；若君疑于臣而不诛，则复疑于君而必反。君今疑臣矣，故送下棘寺，岂有复出之理！死固无疑矣。少保若不死，出狱，则复疑于君，安得不反！反既明甚，此所以为逆臣也。
