转自：药明康德
编者按：今日，蛋白降解领域的明星公司Arvinas公布了其在研靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）候选药物ARV-102的首次人体临床试验数据。ARV-102是一种针对富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）的蛋白降解剂。试验数据显示，ARV-102在健康志愿者中安全性/耐受性良好，并且显著降低中枢神经系统（CNS）和外周的LRRK2水平，支持进一步在与LRRK2相关的神经退行性疾病中评估ARV-102的作用。这也是PROTAC疗法超越癌症，迈向治疗神经退行性疾病的关键一步。值得一提的是，近10年前，在此类技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关的能力和技术，并积累了大量成功经验，搭建了完善的一体化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体，目前已成功支持超过100款PROTAC分子的开发，其中超过20个分子顺利推进至临床阶段。今天这篇文章里，我们也将分享ARV-102的最新临床结果。
ARV-102是一款口服、可穿越血脑屏障的在研PROTAC药物，旨在降解LRRK2。LRRK2是一种大型多结构域支架激酶。LRRK2活性和表达升高被认为与多种神经系统疾病的发病机制相关，包括LRRK2基因型和散发型帕金森病以及进行性核上性麻痹。
ARV-102的1期临床试验旨在评估它在健康男性志愿者中的安全性、药代动力学和药效学。本研究为单中心、随机双盲、安慰剂对照设计，包含单次剂量递增（SAD）和多次剂量递增（MAD）两个队列。
试验的主要发现包括：
ARV-102在单次或多次给药后总体安全性良好，未报告严重不良事件
ARV-102在脑脊液（CSF）中的暴露呈剂量依赖性增加，表明其具有良好的穿越血脑屏障的能力
单次口服剂量≥60 mg，或每日重复口服剂量≥20 mg时，CSF中LRRK2降解率超过50%，外周单核细胞中LRRK2降解率超过90%，表明ARV-102可实现CNS及外周LRRK2蛋白的显著降解
单次给药后观察到外周单核细胞中磷酸化Rab10的显著减少，这是LRRK2下游活性的生物标志物
除了在健康志愿者中进行的这项1期临床试验，Arvinas也已在帕金森病患者中启动了ARV-102的1期SAD临床试验给药。公司预计将在2025年完成该SAD队列的入组并公布初步数据，并将在帕金森病患者中启动MAD队列的临床研究。该公司首席医学官Noah Berkowitz博士在新闻稿中表示，ARV-102能够穿越血脑屏障并降解LRRK2蛋白的能力，为治疗严重神经退行性疾病提供了潜在的颠覆性治疗策略。
作为靶向蛋白降解疗法领域的明星公司，Arvinas的研发管线中其他PROTAC降解剂也取得进展。近日，该公司与辉瑞（Pfizer）公司联合开发的潜在“first-in-class”降解剂vepdegestrant在3期临床试验中，在携带ESR1突变的HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者群体中，将疾病进展或死亡风险降低超过40%（风险比低于0.60）。去年，Arvinas与诺华（Novartis）就其针对雄激素受体的第二代PROTAC降解剂ARV-766达成了超过10亿美元的研发合作协议。
靶向蛋白降解已经成为业内新药开发的重点方向之一，在Arvinas之外，Kymera Therapeutics和Nurix Therapeutics公司的多款蛋白降解剂已经进入临床开发阶段，治疗免疫和炎症性疾病以及B细胞恶性肿瘤。PROTAC分子之外，基于诱导接近（induced proximity）的创新蛋白降解模式也不断涌现。分子胶蛋白降解剂领域近两年来得到多家大型药企的关注。诺华（Novartis）、渤健（Biogen）、辉瑞、艾伯维（AbbVie）、武田（Takeda）、卫材（Eisai）与诺和诺德（Novo Nordisk）等公司纷纷达成分子胶相关的研发合作。
作为赋能全球靶向蛋白降解药物开发的重要平台之一，药明康德早在此类药物的浪潮刚刚兴起之际，就快速搭建了综合性的赋能平台，能力不但涵盖PROTAC和分子胶，还包括多种新兴双功能性蛋白降解剂。例如，诱导细胞外或细胞膜蛋白进入溶酶体进行降解的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），将抗体与蛋白降解剂偶联产生的蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC），诱导靶点蛋白被自噬体吞噬降解的自噬靶向嵌合小分子（AUTAC），以及靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）等等。根据去年药明康德投资者开放日公布的信息，该平台自2021年以来，已为靶向蛋白降解领域中66%的活跃公司提供了赋能合作。
药明康德快速构建双功能性降解剂的平台能力
展望未来，靶向蛋白降解剂有着更为深远的意义。这一领域的权威，丹娜-法伯癌症研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的Eric Fischer教授在接受Nature Medicine采访时指出，利用口服小分子去降解蛋白质，可以让科学家摆脱“可成药性”的束缚，真正思考哪些靶点能够最大程度地改变疾病进程。期待看到更多蛋白降解药物能在临床上获得积极进展，造福广大患者。
参考资料：
[1] Arvinas and Pfizer Announce Positive Topline Results from Phase 3 VERITAC-2 Clinical Trial. Retrieved March 11, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/03/11/3040386/0/en/Arvinas-and-Pfizer-Announce-Positive-Topline-Results-from-Phase-3-VERITAC-2-Clinical-Trial.html
[2] 2024 WuXi AppTec Investor Day. Research Enabling Platforms Enhance CRDMO Model. Retrieved March 11, 2025, from https://static.wuxiapptec.com/6f/20240926/2024%20WuXi%20AppTec%20Investor%20Day%20-%20Research%20Enabling%20Platforms.pdf
[3] PROTAC protein degraders to drug the undruggable enter phase 3 trials. Retrieved March 11, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41591-024-00072-8
[4] Nurix Corporate Presentation. Retrieved March 11, 2025, from https://ir.nurixtx.com/static-files/ee8cb2f8-e482-486e-a861-ececbd15f703
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
（转自：药明康德）
